Về mặt cổ điển, trước thế kỷ 20, hóa học được định nghĩa là ngành khoa học về bản chất của vật chất và sự biến đổi của nó. Do đó rõ ràng là có sự khác biệt so với vật lý không liên quan đến sự biến đổi đáng kể của vật chất. Hơn nữa, trái ngược với vật lý, hóa học không sử dụng nhiều toán học. Ngay cả một số bài toán Hoá học đặc biệt cũng không muốn sử dụng toán học trong hóa học. Ví dụ, Auguste Comte đã viết năm 1830:

Mọi cố gắng để sử dụng các phương pháp toán học trong nghiên cứu các câu hỏi hoá học phải được coi là không hợp lý sâu sắc và trái với tinh thần của hóa học.... nếu phân tích toán học nên bao giờ giữ một vị trí nổi bật trong hóa học - một sai lệch mà là hạnh phúc gần như không thể - nó sẽ nhân dịp một thoái hóa nhanh chóng và lan rộng của khoa học đó.

Tuy nhiên, trong phần hai của thế kỷ 19, tình hình đã thay đổi và August Kekulé đã viết năm 1867:

Tôi mong đợi rằng một ngày nào đó chúng ta sẽ tìm ra một giải thích cơ học-toán học cho cái mà bây giờ chúng ta gọi là các nguyên tử sẽ làm cho một tài khoản của tài sản của họ.